Search

Wrodzony przerost nadnerczy (WPN, CAH) – przyczyny, mechanizm powstawania, objawy, diagnostyka, leczenie, powikłania

Do prawidłowego funkcjonowania organizmu niezbędna jest produkcja hormonów, takich jak: glikokortykosteroidy, mineralokortykosteroidy oraz androgeny. Narządem odpowiedzialnym za ich produkcję są nadnercza, u niektórych pacjentów może dojść do genetycznie uwarunkowanego przerostu nadnerczy. Skutkuje to szeregiem objawów klinicznych, których natężenie zależy od stopnia upośledzenia nadnerczy. Jaki jest mechanizm powstawania wrodzonego przerostu nadnerczy? Jakie są objawy WPN? W jaki sposób diagnozuje się wrodzony przerost nadnerczy? Jak wyleczyć WPN? Z jakimi powikłaniami wiąże się wrodzony przerost nadnerczy? Sprawdź w poniższym artykule.

WNP u dziecka

Nadnercza – mały, ale niezastąpiony narząd

Zanim przejdziemy do samej choroby warto uświadomić sobie, jaką rolę w utrzymaniu równowagi Naszego organizmu pełnią nadnercza. Narządy te zlokalizowane są w jamie brzusznej, tuż nad nerkami a ich rolą jest produkcją hormonów takich jak:

  • Glikokortykosteroidy (a dokładnie kortyzol, kortykosteron oraz kortyzon)
  • Mineralokortykosteroidy (a dokładnie aldosteron oraz progesteron)
  • Androgeny
  • Adrenalina
  • Noradrenalina

Anatomicznie w nadnerczach możemy wyróżnić dwie struktury, pierwsza z nich to kora nadnerczy a druga to rdzeń nadnerczy. Każda z nich odpowiedzialna jest za produkcję hormonów, rdzeń nadnerczy wydziela adrenalinę i noradrenalinę, natomiast pozostałe hormony są produkowane przez korę nadnerczy.

Nie sposób wymienić wszystkich funkcji, jakie w Naszym organizmie pełnią hormony wydzielane przez nadnercza, do najważniejszych należą: utrzymanie prawidłowego ciśnienia tętniczego, regulacja poziomu glukozy we krwi, „aktywność” organizmu w sytuacjach stresowych, utrzymanie równowagi wodno-elektrolitowej, regulacja przemian białek, cukrów oraz tłuszczy, wsparcie układu odpornościowego, regulacja dojrzewania płciowego.

Wydzielanie powyższych hormonów jest regulowane przez przysadkę mózgową a dokładnie przez inny hormon o nazwie ACTH (hormon adrenokortykotropowy). Przysadka mózgowa wydziela ACTH a ten pobudza nadnercza do pracy, gdy jednak stężenie hormonów wydzielanych przez nadnercza będzie zbyt duże, przysadka mózgowa zaprzestanie produkcji ACTH a tym samym ograniczy pracę nadnerczy. Taki mechanizm nosi nazwę sprzężenia zwrotnego, i jest swoistą „ochroną: przed nadmierną produkcją hormonów. Oczywiście może dojść do sytuacji, w której równowaga ta zostanie zaburzona.

Gdy z różnych powodów przysadka mózgowa zacznie w sposób niekontrolowany produkować ACTH może dojść do przerostu nadnerczy, które będą stale stymulowane do pracy w efekcie, czego dojdzie do nadmiernego rozrostu tkanki, czyli wspomnianego wcześniej przerostu. Schorzenie to może mieć różne przyczyny (poza wrodzonym przerostem nadnerczy będą to: choroba Cushinga, ekotopowe wydzielanie ACTH, nadmierne wydzielanie kortykoliberyny), poniżej przyjrzymy się bliżej wrodzonemu przerostowi nadnerczy.

Wrodzony przerost nadnerczy – co to za choroba?

Wrodzony przerost nadnerczy (WPN, CAH – congenital arenal hyperplasia) to najogólniej mówiąc genetycznie uwarunkowana choroba związana z nieprawidłowym wytwarzaniem enzymów biorących udział w produkcji hormonów kory nadnerczy. WPN może występować zarówno u mężczyzn jak i u kobiet, częstość występowania wśród noworodków szacuje się na około 1: 15 000, co ciekawe jest ona większa wśród mieszkańców basenu Morza Śródziemnego, Żydów aszkenazyjskich oraz Eskimosów.

Choroba dziedziczy się w sposób autosomalny recesywny, a więc aby doszło do pojawienia się objawów klinicznych u dziecka, oboje rodzice muszą posiadać zmianę genetyczną, którą przekazują dziecku. Rodzice nie muszą cierpieć na wrodzony przerost nadnerczy, mogą być jedynie bezobjawowymi nosicielami wadliwego genu, gdy jednak dziecko zarówno po mamie jak i po tacie odziedziczy wadliwy gen dojdzie do rozwoju objawów klinicznych, (gdy odziedziczy zmianę tylko po jednym rodzicu, będzie bezobjawowym nosicielem).

Warto od razu zaznaczyć, że u podłoża WPN leży nie jedna a wiele zmian genetycznych. W zależności od tego, z jaką mutacją mamy do czynienia, a więc, co dokładnie stało się z interesującym Nas genem, objawy wrodzonego przerostu nadnerczy będą się nieco różnić.

U około 90% – 95% pacjentów przyczyną dolegliwości są mutacje w genie CYP21A2, które odpowiadają za niedostateczną produkcję enzymu o nazwie 21-hydroksylaza. Enzym ten odpowiedzialny jest za przekształcenie progesteronu do dezoksykortykosteronu oraz za przekształcenie 17-hydroksy-progesteron do 11-deoksykortyzolu, efektem zbyt niskiego stężenia hydroksylazy jest, więc niski poziom kortyzolu (a często również aldosteronu) u pacjentów z wrodzonym przerostem nadnerczy. Wróćmy na chwilę do pojęcia sprzężenia zwrotnego, gdy w organizmie poziom kortyzolu jest zbyt niski, dochodzi do stymulacji podwzgórza i przysadki mózgowej, a w rezultacie do wytwarzania ACTH. ACTH z kolei stymuluje do pracy nadnercza, które bezskutecznie starają się wytworzyć kortyzol (zmiana genetyczna blokuje prawidłowe wytwarzanie hormonu). Mamy, więc mechanizm błędnego koła, który doprowadza do przerostu nadnerczy, stale stymulowanych do pracy. Kolejnym efektem pobudzenia nadnerczy jest zwiększone wytwarzanie tych hormonów, które nie są zależne od 21-hydroksylazy, a więc hormonów płciowych, metabolizowanych następnie do testosteronu, którego stężenie w WPN będzie podwyższone.

U pozostałych 5% pacjentów, zmiany genetyczne powodują niedostateczne wytwarzanie enzymów takich jak: 11β-hydroksylaza, 17α-hydroksylaza, 3β-dehydrogenaza hydroksysteroidowa oraz 22-liaza cholesterolowa.

Wrodzony przerost nadnerczy – postać klasyczna oraz postać nieklasyczna

Wrodzony przerost nadnerczy to dość heterogenna choroba, co oznacza, że jej objawy nie u każdego pacjenta będą tak samo nasilone. Główny podział, jakiego dokonują lekarze to:

  • Postać klasyczna wrodzonego przerostu nadnerczy przebiegająca z utratą soli (u tych pacjentów zarówno kortyzol jak i aldosteron wytwarzane są w zbyt niskich ilościach)
  • Postać klasyczna wrodzonego przerostu nadnerczy przebiegająca bez utraty soli ( u tych pacjentów poziom aldosteronu jest prawidłowy a poziom kortyzolu zbyt niski)
  • Postać nieklasyczna wrodzonego przerostu nadnerczy (najłagodniejsza forma choroby)

Przejdźmy teraz do krótkiego opisu poszczególnych typów WPN.

Najcięższa klinicznie forma wrodzonego przerostu nadnerczy to postać klasyczna. U dziewczynek chorobę tę można rozpoznać zaraz po urodzeniu z uwagi na zmianę w wyglądzie zewnętrznych narządów płciowych, u chłopców może to być powiększone prącie w późniejszym okresie życia. W zależności od tego, jakie dokładnie zmiany zachodzą u dziewczynek, opracowano skalę Pradera do oceny stopnia zaawansowania choroby, zgodnie z nią:

  • Typ I to nieznaczny przerost łechtaczki, prawidłowo rozwinięte wargi sromowe oraz oddzielne ujście pochwy i cewki moczowej
  • Typ II to wyraźny przerost łechtaczki oraz pogłębiony przedsionek pochwy, w którym znajduje się osobne ujście układu moczowego i płciowego
  • Typ III to znaczny przerost łechtaczki, częściowy zrost warg sromowych oraz wspólna zatoka moczowo-płciowa
  • Typ IV to zrośnięte wargi sromowe oraz mocno przerośnięta łechtaczka, u nasady, której znajduje się ujście zatoki moczowo-płciowej
  • Typ V to całkowity zrost warg sromowych oraz przerost łechtaczki, która swoim wyglądem przypomina prącie

Niestety zmiany w wyglądzie zewnętrznych narządów płciowych to nie jedyny problem dzieci z wrodzonym przerostem nadnerczy.

Pozostałe objawy nie są zależne od płci, a od tego czy mamy do czynienia z postacią klasyczną przebiegającą z bądź bez utraty soli. Niedobór aldosteronu oraz kortyzolu prowadzi do problemów z utrzymaniem właściwego stężenia sodu w organizmie, co przekłada się na:

  • Słaby odruch ssania
  • Brak przyrostu masy ciała
  • Apatię
  • Odwodnienie
  • Wymioty
  • Biegunkę
  • Zaburzenia rytmu serca

Uwaga! Klasyczna postać WPN przebiegająca z utratą soli rozpoznawana jest zwykle w pierwszych dniach życia dziecka, to bardzo ważne, ponieważ schorzenie to może doprowadzić do wstrząsu, a w skrajnych przypadkach nawet do śmierci!

U pacjentów z klasyczną postacią wrodzonego przerostu nadnerczy bez utraty soli, objawy wymienione powyżej nie występują. Tak naprawdę jedynymi objawami są w tym przypadku zmiany w budowie zewnętrznych narządów płciowych u dziewczynek, natomiast u chłopców przyśpieszony wzrost oraz przedwczesne dojrzewanie.

Najłagodniejszą formą WPN jest postać nieklasyczna, ujawniająca się zwykle dopiero w okresie dojrzewania bądź w dorosłym życiu. Wrodzony przerost nadnerczy, w tym przypadku objawia się:

  • Hirsutyzmem (nadmiernym owłosieniem u kobiet)
  • Łysieniem androgenowym
  • Trądzikiem
  • Otyłością
  • Zaburzeniami miesiączkowania
  • Zaburzeniami płodności
  • Współwystępowaniem zespołu policystycznych jajników
  • Niskim wzrostem u mężczyzn

Jak widzimy nie są to objawy występujące tylko i wyłącznie u osób z wrodzonym przerostem nadnerczy, trądzik czy też zaburzenia miesiączkowania mogą mieć związek z wieloma innymi schorzeniami, stąd też nieklasyczna postać WPN jest dość trudna do zdiagnozowania.

Wrodzony przerost nadnerczy – diagnostyka

Diagnostyka wrodzonego przerostu nadnerczy oparta jest na badaniu przedmiotowym oraz wynikach badań laboratoryjnych. Gdy mamy do czynienia z postacią klasyczną u dziewczynek, zauważenie zmian w budowie zewnętrznych narządów płciowych jest dość łatwe, gdy jednak mamy do czynienia z postacią nieklasyczną, zmiany te nie będą dostrzegalne. W takim wypadku lekarz opiera się na zebranym wywiadzie oraz wynikach badań laboratoryjnych.

Do badań tych należą:

  • Stężenie 17-hydroksyprogesteronu w surowicy krwi – u pacjentów z wrodzonym przerostem nadnerczy poziom 17-OHP jest zwiększony. Warto zaznaczyć, że od roku 2017 wszystkie noworodki objęte są programem bezpłatnych badań przesiewowych w kierunku WPN. Po urodzeniu pobiera się od dziecka krew na suchą bibułkę i wysyła do ośrodka referencyjnego zajmującego się wykonywaniem takich badań. W przypadku stwierdzenia podwyższonego stężenia 17-hydroksyprogesteronu wykonuje się dalsze badania.
  • Test stymulacyjny z użyciem syntetycznego ACTH – to tak zwany złoty standard w diagnostyce WPN. Test ten polega na dożylnym podaniu 250 µg syntetycznego ACTH, a następnie pomiarze stężenia 17-hydroksyprogesteronu zaraz po podaniu hormonu oraz w 30 i 60 minucie po podaniu ACTH. W zależności od uzyskanych wyników można stwierdzić, z jaką postacią WPN mamy do czynienia i tak wyniki w zakresie 300-1000 ng/ml (909-3030 nmol/L) występują w klasycznej postaci WPN z utratą soli, wartości 100-300 ng/ml (303-909 nmol/L) występują w klasycznej postaci WPN bez utraty soli a wartości 15-100 ng/ml (45-303 nmol/L) w nieklasycznej postaci WPN.
  • Ocena profilu steroidowego w badaniu moczu – dzięki temu badaniu możemy stwierdzić zwiększone wydalanie metabolitów 17-hydroksyprogesteronu
  • Stężenie aldosteronu – u niektórych pacjentów będzie obniżone
  • Ocena aktywności reninowej osocza (ARO) – u pacjentów z WPN aktywność reninowa osocza może być podwyższona
  • Badanie genetyczne mutacji genu CYP21A2 – wykrycie mutacji stanowi potwierdzenie rozpoznania wrodzonego przerostu nadnerczy. Gdy objawy kliniczne i wyniki badań laboratoryjnych są jednoznaczne badania genetyczne nie są obowiązkowe, jednak zawsze warto je wykonać, aby zidentyfikować zmianę odpowiedzialną za powstanie choroby.

Wrodzony przerost nadnerczy – leczenie

Z pewnością tym, co najbardziej niepokoi pacjentów oraz rodziców dzieci z wrodzonym przerostem nadnerczy jest odpowiedź na pytanie czy można wyleczyć WPN. Jednoznaczna odpowiedź na to pytanie jest trudna, musimy pamiętać, że wrodzony przerost nadnerczy to choroba genetyczna, a więc nie ma możliwości jej całkowitego wyleczenia, ponieważ nosicielami wadliwego genu jesteśmy przez całe życie. Można jednak za pomocą odpowiedniego leczenia zniwelować występujące objawy kliniczne i zapobiec skutkom nieprawidłowego wytwarzania hormonów.

Leczenie wrodzonego przerostu nadnerczy polega przede wszystkim na przewlekłym przyjmowaniu glikokortykosteroidów, samych bądź w połączeniu z mineralokortykosteroidami u pacjentów z utratą soli. Rolą podawanych leków jest zahamowanie nadmiernego wydzielania kortykoliberyny przez podwzgórze oraz ACTH przez przysadkę, co w konsekwencji doprowadza do zmniejszenia wydzielania hormonów przez nadnercza. Największym wyzwaniem w terapii jest dobranie odpowiedniej dawki glikokortykosteroidów, tak, aby zapobiec niewydolności nadnerczy a jednocześnie uniknąć działań niepożądanych takich jak: nadciśnienie tętnicze, nietolerancja glukozy, otyłość, zmniejszenie gęstości mineralnej kości. U dzieci najczęściej podaje się hydrokortyzon a u dorosłych prednizon, prednizolon lub deksametazon. Z kolei najczęściej stosowanym mineralokortykosteroidem jest fludrokortyzon.

Kolejnym aspektem jest leczenie chirurgiczne polegające na rekonstrukcji zewnętrznych narządów płciowych u dziewczynek z klasyczną postacią WPN, u których zmiany klasyfikowane są w skali Periego na ponad 3 punkty. Choć nie ma jednoznacznych kryteriów, kiedy najlepiej przeprowadzić zabieg, uważa się, że najlepsze efekty daje operacja rekonstrukcyjna pomiędzy trzecim a szóstym miesiącem życia.

Możliwe jest również operacyjne usunięcie nadnerczy, jednak zabieg ten jest wykonywany bardzo rzadko, w sytuacji oporności na stosowane leki.

Niezależnie od tego, jakie stosujemy leki niezbędne jest stała kontrola lekarska i regularne wykonywanie badań laboratoryjnych oceniających skuteczność stosowanego leczenia. Należy kontrolować poziom 17-hydroksyprogesteronu, testosteronu, siarczanu dehydroepiandrosteronu (DHE-AS) i androstendionu. U pacjentów z utratą soli dodatkowo bada się aktywność reninową osocza oraz poziom sodu i potasu w surowicy krwi.

Pamiętajmy również, aby zgłaszać lekarzowi wszelkie działania niepożądane związane ze stosowaniem glikokortykosteroidów, pozwoli to na uniknięcie poważniejszych powikłań terapii sterydowej.

Wrodzony przerost nadnerczy a ciąża

Wiele pacjentek z wrodzonym przerostem nadnerczy zadaje sobie pytanie czy może zajść w ciążę i urodzić zdrowe dziecko. Na skutek nadprodukcji androgenów i zwiększonej produkcji progesteronu a także występowaniu wtórnego zespołu policystycznych jajników oraz guzów dochodzi do zaburzeń płodności u kobiet z WPN. Nie oznacza to jednak, że pacjentki z wrodzonym przerostem nadnerczy nie mogą mieć dzieci. Wystarczy dobrze prowadzona terapia kortyko – oraz mineralo – kortykosteroidami. Oczywiście należy zdawać sobie sprawę, że ciąża u pacjentek z WPN to ciąża wysokiego ryzyka obarczona możliwością powikłań, jednak przy stosowaniu leków i stałej kontroli endokrynologicznej możliwe jest szczęśliwe rozwiązanie zarówno dla mamy jak i dla dziecka.

Wróćmy jeszcze do dziedziczenia choroby, przyszli rodzice muszą zdawać sobie sprawę z możliwości odziedziczenia przez dziecko wadliwego genu, dlatego też powinni zostać objęci opieką poradni genetycznej. Zaleca się wykonanie badań prenatalnych na obecność u płodu mutacji CYP21A2 odpowiedzialnej za rozwój choroby, materiałem do badań jest w tym przypadku płyn owodniowy lub kosmówka. Zmniejszona płodność może dotyczyć również mężczyzn, u których występują guzy jąder.